R9: Funktion von Myotilin

Im vorliegenden Projekt wollen wir die Grundlagen der erblichen Muskelkrankheiten Gliedergürtel-Muskeldystrophie (LGMD) bzw. Distale Myopathie und myofibrilläre Myopathie (MFM) auf molekularer Ebene verstehen lernen. Insbesondere fokussieren wir uns auf das Myotilin, da Mutationen in dessen Gen die Variante LGMD1A/MFM verursachen. Sowohl der Phänotyp der Erkrankung, als auch die dominant negativen Effekte transfizierter Konstrukte auf die Struktur der Myofibrillen deuten darauf hin, dass Myotilin eine wichtige Rolle bei der Bildung bzw. dem Umbau der Myofibrillen, sowie beim Signalgeschehen spielt. Unser Hauptziel ist daher, herauszufinden, wie Myotilin zum Aufbau und zur Aufrechterhaltung der Sarkomerstruktur (und hierbei insbesondere der Z-Scheibe) beiträgt. Im ersten Schritt sollte daher das zeitliche und räumliche Expressionsmuster des Myotilins während der Muskeldifferenzierung ermittelt werden. Die Bedeutung für die Organisation der Actinfilamente soll mit verschiedenen biochemischen Methoden, durch Transfektionen und Mikroskopie untersucht werden. Diese Experimente zielen auch darauf ab, bestimmte biochemische Aktivitäten definierten Proteindomänen zuzuordnen. Wichtig wird auch sein, mögliche regulatorische Funktionen von Phosphorylierungen zu untersuchen, da der Aminoterminus des Myotilins sehr Serin-reiche Abschnitte enthält, in denen mehrere Phosphorylierungsstellen vorhergesagt sind. Wir hoffen damit die Signalwege zu identifizieren, die die Aktivität von Myotilin regulieren, um auf diesem Wege das Protein-Netzwerk besser zu verstehen, das zur Entstehung der LGMD/MFM beiträgt. Ein derartiges, tieferes Verständnis ist von fundamentaler Wichtigkeit für neue, rationale Konzepte zur Behandlung dieser Erkrankung.

Projektleitung:
Prof. Dr. Dieter O. Fürst