R8: Emery-Dreyfuss-Muskeldystrophie

Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie (EDMD) ist bekannt als monogene Erkrankung. Bisher wurden zwei Gene – STA und LMNA – der EDMD zugeordnet. Allerdings werden bei 64% der überwiegend sporadisch auftretenden Patienten keine Mutationen in STA oder LMNA gefunden, was auf die Beteiligung weiterer Gene an der Krankheitsentstehung hinweist. Die große Zahl sporadischer Patienten mit EDMD-ähnlichem Phänotyp könnte auch durch eine digene Pathogenese erklärt werden – einem Konzept, das kürzlich für eine Reihe weiterer genetischer Erkrankungen bestätigt wurde. Dabei geht man davon aus, dass wenigstens zwei mutante Allele ausreichend und notwendig für die phänotypische Expression der Erkrankung sind. Somit müßte ein Betroffener jeweils eine Mutation von seinen betroffenen Eltern erhalten haben. Auf diesem Konzept basierend, wurde eine funktionelle Kandidatengenstrategie verfolgt. Die Strategie beruht einerseits darauf, dass verschiedene klinische Phänotypen auf Mutationen in STA bzw. LMNA beruhen. Andererseits können andere Komponenten der nukleären Lamina und Kernmembran, die mit den Lamininen A und C bzw. Emerin interagieren, als Kandidaten für EDMD-ähnliche Phänotypen berücksichtigt werden. Bisher wurden 14 Kandidatengene untersucht. Dazu gehören SMPX, LMNB1, LMNB2, LBR, LAP1, LAP2, FLNC, MAN, NRM, BAF, DDX16B, PSME3, nesprin 1a1 und PHASE1, die bei 96 deutschen Patienten auf DNA-Variationen mittels Heteroduplex-Analyse und direkter Sequenzierung getestet wurden. SMPX, LMNB1, LMNB2, LBR, LAP1, MAN, BAF, PSME3, und PHASE1 wurden als EDMD-Kandidatengene weitestgehend ausgeschlossen. In den Genen LAP2, FLNC, NRM, DDX16 und nesprin 1a1 wurden dagegen acht teilweise unikale exonische Varianten gefunden, die einen Aminosäureaustausch bewirken. Bei der Patientin G-11847, die immunologisch einen LaminA/C->Mangel aufwies, wurden die heterozygot auftretenden Varianten 4323C>T (T810M) und 1163A>C (N323H) in DDX16 bzw. nesprin 1a1 nachgewiesen. Dieser Befund kann als ein erster Hinweis auf eine digene Pathogenese der EDMD angesehen werden und sollte in diesem Projekt weiter untermauert werden.

Projektleitung:
Prof. Dr. Manfred Wehnert