R23: Laminopathien

Enaptin und NUANCE (auch Nesprine genannt) gehören einer neuen Klasse von gigantischen Dystrophin-ähnlichen Molekülen der Kernmembran an. Es handelt sich dabei um nukleäre Typ II Transmembranproteine, die eine sehr lange N-terminale zyto- oder nukleoplasmatische Domäne aufweisen, die eine a-actinin ähnliche aktin–bindende Domäne (ABD) und eine massive Stab-Domäne beinhalten. Die Stab-Domäne besteht aus einer Vielzahl sich wiederholenden Spektrin-Domänen, die mit dem hochkonservierten C-terminus verknüpft sind. Dieser wiederum ist ausreichend, dem Protein eine nukleäre Lokalisation zu verleihen. Genetische Studien an Nesprin Orthologen in niederen Eukaryonten deuten auf eine Rolle der Proteine in der Kern-Verankerung und in der Nuklear-Migration hin.

Neueste Erkenntnisse aus unserem Labor deuten allerdings auf zusätzliche Funktionen hin und unterstreichen insbesondere die Beteiligung von Nesprinen an der Kern-Architektur. Nesprine interagieren sowohl in vivo als auch in vitro mit Lamin A/C und Emerin, den Genen, die bei den Emery-Dreifuss Muskeldystrophien (EDMD) eine Schlüsselrolle spielen. In Anbetracht der hohen Expression von Nesprinen im Skelettmuskel sollen in diesem Projekt die Funktionen, die Interaktionen und die Mitwirkung von Nesprinen in der Nuklear-Architektur in diesem Gewebe charakterisiert werden. Für diesen Zweck wird ein kombinierter Ansatz aus biochemischen, zellbiologischen und genetischen Untersuchungen angewandt. Die grundlegenden Fragen, die wir beantworten wollen, sind: Warum sind Defekte der nukleären Struktur mit fatalen meschlichen Krankheiten verbunden? Was ist die Rolle von Nesprinen und wie haben sie an der Pathogenese von EDMD teil? In Anbetracht der bereits bekannten Funktionen von Proteinen der Spektrin-Familie in der zellulären Architektur und genetisch bedingten humanen Erkrankungen erwarten wir eine ähnliche Rolle für Nesprine im strukturellen Aufbau des Nukleus und in der Muskel-Dysfunktion.

Projektleitung:
Dr. Iakowos Karakesisoglou