R22: Caveolin-Mutationen

Caveoline sind Proteine, die zusammen mit Cholesterol und Sphingolipiden die so genannten „Caveolae“ bilden. Caveolae sind Plasmamembran-Einstülpungen und gelten als eine Subpopulation von Lipidflössen („Lipid Rafts“), die an zahlreiche wichtigen zellulären Funktionen wie Endozytose und Signaltransduktion beteiligt sind. Viele Oberflächenrezeptoren befinden sich in Caveolae, wie zum Beispiel Rezeptor-Tyrosinkinasen und G-Protein-gekoppelte Rezeptoren. Mutationen von Caveolin-3 (dem muskelfaserspezifischen Caveolin) verursachen vier verschiedene, phänotypisch verwandte Krankheiten, Gliedergürteldystrophie 1C (Limb Girdle Muscular Dystrophy-1C; LGMD-1C), Rippling Muscle Disease (RMD), eine distale Myopathie und die sogenannte Hyper-CK-Ämie. Die Entwicklung und Regeneration von Skelettmuskelfasern wird durch Wachstumsfaktoren reguliert. Diese Faktoren aktivieren Oberflächenrezeptoren; viele dieser Rezeptoren befinden sich in Lipidflössen. Obwohl bekannt ist, daß Caveolin-3 ein wichtiger Baustein von Lipidflössen ist und daß Caveolin-3-Mutationen zu Muskelerkrankungen führen, ist noch nicht untersucht, ob Caveolin-3-Mutationen infolge von gestörten Signaltransduktionswegen pathogen wirken. Basierend auf unseren bisherigen Studien von Wachstumsfaktor-Endozytose und Signaltransduktion wollen wir in dem vorgeschlagenen Projekt die Rolle von Caveolin-3 in der Signaltransduktion der Rezeptoren von CNTF und IL-6 sowie von NGF und BDNF untersuchen. Dafür werden wir sowohl Muskelzelllinien als auch Gewebe von LGMD-1C Patienten verwenden.

Wir bearbeiten v. a. folgende Fragen:

1. Wie sind Neurozytokin-Rezeptoren (IL-6Rα, CNTFRα, LIFR, gp130), sowie der Neurotrophin-Rezeptor p75 in Caveolae und in Lipidflössen in Muskelzelllinien von Patienten mit Caveolin-3-Mutation verteilt?
2. Was sind die Folgen von Caveolin-3 Mutationen auf die Internalisierung und Signaltransduktion dieser Rezeptoren?
3. Welchen Effekt haben Cholesterolsenker (HMG-CoA Blocker: „Statine“) auf Caveolae und die Signaltransduktion und das Trafficking dieser Rezeptoren?
4. Lässt sich ein gestörtes Trafficking/Signaltransduktion bei Caveolin-3 Mutationen korrigieren?
5. Gibt es Hinweise auf eine veränderte subzelluläre Lokalisation und Signaltransduktion von Wachstumsfaktorrezeptoren in Biopsien von Patienten mit LGMD-1C?

Durch diese Untersuchungen hoffen wir, neue Erkenntnisse zur Pathophysiologie der LGMD-1C zu gewinnen. Auch werden unsere Studien einen Beitrag zum Verständnis der Wachstumsfaktor-Signaltransduktion und der Funktion von Caveolae in Muskelfasern leisten. Unsere Studien könnten damit auch zur Entwicklung neuer Therapiestrategien von Muskelerkrankungen beitragen. Außerdem erwarten wir von diesen Untersuchungen neue Erkenntnisse zur Pathogenese der relativ häufigen Statin-Myopathie.

Projektleitung:
Prof. Dr. Joachim Weis